欧米諸国との貿易は1859年（安政6年）から横浜・長崎・箱館の3港ではじまり、輸出入品は居留地で外国商人と日本商人が銀貨を用いて行われました。貿易額がもっとも多かったのが横浜で、取引の相手国ではイギリスが圧倒的に多く、日本からの輸出品は生糸が80%、ついで茶・蚕卵紙・海産物などで、輸入品は毛織物・綿織物など繊維製品が70%、ほかに鉄砲や艦船などの軍事製品でした。

対外貿易ははじめ輸出が多く、のちに輸入超過となりました。貿易額が次第に増加していくにつれ、国内物価も上昇していきました。ヨーロッパの機械生産の安価な綿織物が大量に流入し、農村で発達していた綿作や綿織物の産業は大きな打撃を受けました。流通では輸出商品を在郷商人が問屋を介さずに開港場に送り、江戸などの大都市の問屋商人の特権的な流通機構が崩壊し、更に急速に輸出が増えたため生産が追いつかず、物価が高騰しました。幕府は1860年（万延元年）、雑穀・水油・蠟・呉服・生糸の5品の横浜直送を禁止し、江戸の問屋を経由して輸出するように命じました。これを五品江戸廻送令といいます。しかし、これも在郷商人の反対と西欧諸国との自由貿易を阻害するとして大きな成果は上がりませんでした。

この当時、海外では金と銀の交換比率が1対15であったのに対し、日本では1対5と大きな差がありました。そのため、外国人は銀貨を大量に日本に持ち込み、日本の金貨を多く手に入れ、その差額によって利益を得ようとし、10万両以上の金貨が国外に流出しました。幕府は金貨の品質を大きく下げた万延小判を鋳造しこれに対応しようとしましたが、国内の実質価値が大幅にさがり、下級武士や一般庶民の生活が著しく圧迫されました。生活が苦しくなるにつれ、反幕府運動とともに激しい外国排斥の攘夷運動も起こるようになりました。

外国人を狙った事件も各地で起こるようになり、1860年（万延元年）、ハリスの通訳であったオランダ人ヒュースケンが江戸の三田で薩摩藩士に斬殺され、翌年には品川のイギリス仮公使館が水戸脱藩藩士に襲撃され館員が負傷した東禅寺事件、1862年（文久2年）には神奈川の生麦村で、江戸から帰る島津久光の大名行列を横切ったイギリス人を無礼とし、薩摩藩士が斬殺した生麦事件が起こりました。また同年、品川御殿山に建設中のイギリス公使館を高杉晋作（1839〜67）・久坂玄瑞が襲撃したイギリス公使館焼き打ち事件が起こりました。特に生麦事件はのちに薩英戦争の原因にもなり、1861年（文久元年）にはロシア軍艦ポサドニック号が対馬に停泊し租借地を要求した対馬占領事件が起こりました。これは島民の反対とイギリスの抗議もありロシアは退却しました。

幕府は、開港にともなう物価高騰と攘夷運動の激化を恐れ、安政の五カ国条約に盛り込まれていた江戸・大坂の開市と兵庫・新潟の開港期日延期を交渉すべく、1862年（文久2年）に遣欧使節を派遣し、イギリスとロンドン覚書を結ぶなど各地の開市・開港を延期しました。